Química Medicinal: A Regra dos Cinco de Lipinski e o Espaço Físico-Químico (Tratado de Química Farmacêutica 2014)
As propriedades físico-químicas moleculares atuam como filtros estritos de permeabilidade intestinal e sobrevivência pré-sistêmica no organismo.
Mecanismo Químico-Molecular & Diagrama Conceitual
Os Quatro Pilares de Christopher Lipinski (Regra dos 5)
Desenvolvida em 1997 na Pfizer após análise de milhares de fármacos clínicos, a regra estabelece que a probabilidade de baixa absorção oral ou permeabilidade aumenta se uma molécula apresentar: Massa Molecular > 500 Da; LogP octanol/água > 5; mais de 5 doadores de ligação de hidrogênio (HBD: grupos -OH e -NH); ou mais de 10 aceptores de ligação de hidrogênio (HBA: oxigênios e nitrogênios).
As Modificações de Veber: Flexibilidade e Área Polar
Estudos posteriores de Daniel Veber demonstraram que moléculas com área de superfície polar topológica (tPSA) inferior a 140 Ų e 10 ou menos ligações simples rotacionáveis (Nrot) possuem permeabilidade transepitelial e biodisponibilidade oral superiores, independentemente do peso molecular estrito.
Fármacos 'Beyond the Rule of 5' (bRo5)
Novas classes terapêuticas modernas, como imunossupressores macrocíclicos (Ciclosporina A, Rapamicina) e degradadores direcionados de proteínas (PROTACs), desafiam intencionalmente a regra de Lipinski através de ligações de hidrogênio intramoleculares que mascaram sua polaridade conformacionalmente.
Farmacêutico-Bioquímico · Especialista em Química Medicinal & Métodos Instrumentais de Análise · Publicação de 10/04/2014 às 01:35
